Lyon is de geboorteplaats van de Romeinse keizer Claudius (10 voor Chr. tot 54 na Chr.). Anderen, wier naam met de historie van de stad verbonden is, zijn de 16e-eeuwse dichter François Rabelais, die van 1532 tot 1535 als medicus werkzaam was aan het hospitaal; de wiskundige en fysicus André Ampère (naar wie de ampère eenheid van elektrische stroomsterkte genoemd is) en de gebroeders Lumière, uitvinders van de eerste filmprojector (1893).
De populairste Lyonais is echter Guignol, de houten marionet (en dwarsligger) die met zijn vrouw Madelon en zijn metgezel Gnafron centraal staat in het Lyonese poppenspel (guignol). Hij is de creatie van Laurent Mourguet die zich - toen hij in 1808 werkloos werd in de zijde-industrie - ging toeleggen op het poppentheater en daarmee zo'n succes had, dat zijn talrijke nakomelingen het bedrijf voortzetten.
In 43 voor Chr. stichtte Munatius Plancus, voormalig legeraanvoerder van Caesar in de Gallische nederzetting een Romeinse kolonie, Lugdunum geheten, die zich weldra tot de eerste en de grootste stad van Gallië ontwikkelde en al in de 2e eeuw zetel van een bisschop werd. In de 3e eeuw raakte de stad in verval door de invallen van de Germanen. In de 5e eeuw kwam zij aan het Bourgondische rijk, in de 11e eeuw ging zij over in het bezit van de Rooms-Duitse keizers.
De Franse koning Philips IV (de Schone) lijfde Lyon in 1312 voorgoed bij Frankrijk in.
Lyon kwam in de 16e eeuw tot grote bloei doordat aan het eind van de 15e eeuw de eerste jaarmarkten voor de zijde-industrie in de stad plaatsvonden. Lyon was met Antwerpen het voornaamste centrum van de geldhandel en sedert 1540 de enige stapelplaats voor zijde in Frankrijk. Van grote betekenis waren ook de boekdrukkerijen (vanaf 1473).
Tijdens de revolutie werd Lyon door revolutionaire troepen verwoest nadat koningsgezinde industriëlen een opstand tegen de centrale regering hadden teweeggebracht. Pas na 1815 keerde de welvaart terug.