
In het verleden was Kavala vooral belangrijk voor de uitvoer van tabak. Griekenland en Bulgarije hebben menig twist uitgevochten over het bezit van de stad. Zowel in de Eerste als de Tweede Wereldoorlog werd de stad bezet door de Bulgaren, maar beide keren kwam de stad toch weer in Grieks bezit.
De stad werd in de oudheid circa 2600 v.Chr. gesticht door de Thrasiërs. In de 7e eeuw v.Chr. breidden kolonisten vanuit zuid-Griekenland en Thassos de stad verder uit en noemde hem Neapolis. Zij diende later onder andere als havenplaats voor de verder het land in gelegen stad Krenides, later, na inname door Philippos van Macedonië, Philippi genoemd. In 49 na Chr. landde hier de apostel Paulus om het christendom te verkondigen.
In de Byzantijnse tijd kreeg de stad de naam Christoupolis (=stad van Christus), vermoedelijk om de religieuze betekenis vast te leggen omdat Paulus deze stad als eerste bezocht. Later in de 12e eeuw kreeg de stad zijn huidige naam. Het was een tussenstation waar het vervoer voorzien werd van verse paarden. Cavallo werd uiteindelijk Kavala.
Tijdens de Byzantijnse periode bouwde men op de uitstekende rots grote forten die hun nut bewezen tijdens de invallen van de Hunnen, Slaven en Barbaren.
In 1387 werd de stad door de Turken ingenomen. Tot de 16e eeuw ontstond nu een periode van achteruitgang. Daarna ging het beter met de stad en in het midden van de 18e eeuw werd het een belangrijk commercieel centrum. De stad werd van de Turken bevrijd op 27 juni 1913.