
Op de Arabieren volgden in 1072 de Noormannen. Rogier I bleek een waardige heerser voor een cultureel hoogstaande stad als Palermo. Hij stimuleerde kunst en wetenschap en maakte dat de bouwkunst zich kon ontwikkelen in een eigen stijl die we tegenwoordig nergens anders ter wereld aantreffen dan in Palermo. Zelfs Arabische kunstenaars en handwerkslieden bleven na de machtsovername gewoon in Palermo werken hetgeen de open, tolerante sfeer uit deze periode tekent.
Door vererving ging Sicilië in 1198 over in de handen van Frederik II van Hohenstaufen, die zijn Duits/Italiaans rijk verkoos te besturen vanuit Palermo. De intelligente Frederik bracht wetenschappers en filosofen naar zijn hof en maakte zo van Palermo een Europees centrum van de wetenschap.
Maar na deze eeuwenlange bloeiperiode die de inwoners van Palermo welvaart, kennis en meesttijds vrede bracht, trad voor de stad een lange periode van verval in. In 1266 werd Karel van Anjou de nieuwe heerser. Hij ontpopte zich als een despoot die Sicilië vanuit zijn residentie in Napels zware belastingen oplegde.
Zijn Franse troepen oefenden op het eiland een waar schrikbewind uit en degradeerden de inwoners van Palermo tot rechteloze horigen. Juist voor de trotse inwoners van Palermo was dat niet te verkroppen. De spanning bouwde zich op totdat de stad een kruitvat was, wachtend op de vonk.
Die kwam op 31 maart 1282. Een Siciliaanse vrouw was op weg naar de vespers (een kerkelijke avonddienst) toen een Franse officier haar beledigde door haar te fouilleren op verboden wapenbezit. Nog tijdens de dienst werd de betreffende Fransman doodgeschoten, waarop in heel Sicilië een bloedige opstand uitbrak die de 'Siciliaanse Vespers' wordt genoemd. Elke Fransman die er niet in slaagde om Palermo halsoverkop te verlaten werd vermoord, terwijl ook elders op Sicilië de Franse garnizoenen door de woedende bevolking werden verdreven. De kerk waar het eerste fatale schot werd afgevuurd was de nog altijd bestaande Santo Spirito.