
Koning Alfonso XI ziet in 1330 bij zijn eerste bezoek aan Guadalupe een reeds vervallen kerk. Hij laat de kerk restaureren en vergroten en bouwt voor de pelgrims herbergen en hospitalen.
Wanneer hij dan in 1340 bij de Salado de Moren verslaat, schrijft hij zijn overwinning toe aan Nuestra Señora de Guadalupe. Hij komt haar ter plaatste bedanken en opnieuw vergroot hij de kerk en voegt nieuwe gebouwen toe aan het heiligdom. Met zijn machtige contouren heeft het dan zo langzamerhand het karakter verkregen van een versterkte stad.

Met de groei van het 'Ene Spanje' groeit het nationale belang van Guadalupe.
Als Columbus terugkeert uit de Nieuwe Wereld laat hij in de dorpsfontein van de stad de eerste Indianen dopen. Cervantes, de schrijver van Don Quichot, komt hier Nuestra Señora danken als hij eindelijk uit de gevangenis is ontslagen. Koningen, edelen en rijke pelgrims verrijken het heiligdom, dat bovendien klooster is geworden van de orde der hieronymieten.
Zo fraai ziet alles er uit, zoveel kostbaarheden herbergen de muren, dat een liedje uit die verre eeuwen zingt: 'Beter dan hertog of graaf, kun je monnik zijn in Guadalupe'.

Maar het klooster was niet alleen rijk aan schatten. Het bezat ook een enorme veestapel; op een bepaald moment spreekt men van dertigduizend stuks. Daarmee leverden de monniken niet alleen een bijdrage aan de rijkdom van het klooster, maar ook aan de werkgelegenheid in de streek en aan de ontwikkeling van de economie. Hun tijd, voor zover niet besteed aan gebed, gebruikten ze verder in de ateliers die ze hadden voor het vervaardigen van handschriften en miniaturen; hun schitterende boeken zijn wereldberoemd. Datzelfde geldt voor hun ateliers waar liturgische gewaden werden vervaardigd; niet zomaar gewaden, maar borduurwerk van uitzonderlijke kwaliteit.

Hun grootste verdienste naar de buitenwereld ligt echter in hun werk in de verschillende hospitalen.
De drukke toeloop van zieken bracht hen vanzelf tot een bijzondere belangstelling voor de geneeskunde. Met instemming van de pausen beoefenden de lekenbroeders die geneeskunst en gaven er onderricht in. Hun medische school, sterk beïnvloed door de Arabische medische traditie, was één van de meest geavanceerde van Europa.
De artsen waren succesvolle chirurgen, die - weer met hoge pauselijke toestemming - mochten oefenen op lijken. Speciaal ook om zich te laten behandelen voor venerische ziekten toog men naar Guadalupe.