Deze vroegere hoofdstad van Moravië (ongeveer 400.000 inwoners) kreeg haar naam van de Kelten: Brynn, dat door de latere Slavische bewoners tot Brno werd verbasterd, terwijl Duitse kolonisten er Brünn van maakten. De oude stad is gegroeid rond de heuvel Petrov, waar de vorsten uit het huis van de Premysliden resideerden vanaf de 11e eeuw. Op de Spielberg (Špilberk) ten westen van de oude stad was vanaf de 13e eeuw een burcht, waar Karel IV voor zijn kroning nog heeft gewoond.
Daar de stad Brno zich tegen de Hussieten keerde, werd zij in 1642 tot hoofdstad van Moravië uitgeroepen. In de volgende decennia werd zij echter zwaar geteisterd door de Zweden en later door de Turken. Daarna werden de verdedigingswerken zo versterkt, dat de Pruisische koning Frederik de Grote in 1742 tevergeefs probeerde haar te veroveren. In 1809 liet Napoleon de citadel Spielberg ontmantelen, waarna de rest van het bouwwerk fungeerde als staatsgevangenis (ook nog tijdens de Duitse overheersing). Op de plaats van de in 1860 gesloopte stadsmuren kwamen plantsoenen en boulevards, die de oude stad nu omringen.
In het Dominicanensteegje (Dominikánská ul.) is een middeleeuws winkeltje, het Schmetterhuis.