Tijdens de Romeinse Republiek viel de stad onder Romeins gezag. Keizer Augustus maakte er een militaire kolonie van, maar pas in de Middeleeuwen, tijdens de heerschappij van de Longobarden (6e - 8e eeuw) kwam Siena tot enige bloei.

Na de Karolingische periode (vanaf 774), toen de stad werd bestuurd door graven en leenmannen van Karel de Grote en andere Duitse keizers, slaagden de bisschoppen van Siena (sinds 313 was Siena een bisdom) erin om als graven de macht over de stad uit te oefenen. Dat duurde tot 1147. In dat jaar werden de bisschoppen verdreven en werd het bestuur overgenomen door de burgers. De edelen werden gedwongen zich binnen de stadsmuren te vestigen, waar zij actief werden in de geldhandel en zich met burgerkooplieden verenigden in grote handelsfirma's, die handel dreven met heel Europa en het Oosten.

Perioden met oorlog en burgertwisten bleven echter niet uit en ook de 'zwarte dood' eiste zijn tol. Tijdens de pestepidemie van 1348 liet tweederde van de bevolking het leven en ondanks de inspanningen van twee belangrijke figuren uit die tijd: St. Catharina van Siena en later St. Bernardinus van Siena, kwam toch in het midden van de 14e eeuw een einde aan de periode van bloei. Daarna bleef het onrustig. Oorlogen en bezettingen wisselden elkaar af en in 1559 kwam er een einde aan de republiek, toen Siena werd ingelijfd bij het Hertogdom Toscane.

In de 19e eeuw namen de Sienezen deel aan de strijd om de éénwording van Italië en in 1859 sloot Siena zich als eerste Toscaanse stad aan bij het koninkrijk Italië.